T-lümfotsüüdid

T-lümfotsüüdid ehk T-rakud (lymphocytus T) on imetajatel, sealhulgas inimesel, immuunvastuse andmises osalevate leukotsüütide rühm. Koos B-lümfotsüütidega annavad nad omandatud immuunvastuse. Täht T tähistab tüümust, milles rakud küpsevad.

Nagu kõiki vererakke, toodetakse T-rakke luuüdis tüvirakkudest. Sealt rändavad nad tüümusesse, kus nende pinnal kujundatakse välja peamise koesobivuskompleksi retseptorid. Tüümuses küpsevaid T-rakke nimetatakse tümotsüütideks. Algul positiivse valikuga, seejärel negatiivse valikuga praagitakse välja kõik need T-rakud, mis reageerivad kehaomastele valkudele või ei tunne ära kehaomaseid peamise koesobivuskompleksi retseptoreid. Alles jäävad T-rakud tunnevad ära ainult kehavõõraid antigeene, nii et nad ei võitle organismi endaga. Väljavalitud rakumembraanides paiknevad valgud, mida nimetatakse ka T-rakkude retseptoriteks, saavad siis – sarnaselt B-lümfotsüütidega – kehavõõraid aineid ära tunda ainult siis, kui nende antigeenid on teiste rakkude pinnal seotud nende peamise koesobivuskompleksiga. Vabu antigeene tunnevad T-lümfotsüüdid ära ainult juhul, kui antigeene esitlevad rakud neid aktiivselt ette näitavad (antigeenide esitlus).

T-lümfotsüüte seostatakse rakulise immuunsusega, kuid nende paljunemist ja aktiveerimist moduleerivad muudki molekulid, näiteks närvirakkude kasvufaktor.

Arvatakse, et pärast ägeda nakkuse likvideerimisel osalemist hävib suur hulk T-lümfotsüüte, ellu jäävad T-mälurakud.

Talitlus

T-rakud rändavad organismis ringi ning valvavad pidevalt, et keharakkude membraani koostises ei oleks haiguslikke muutusi. Võõraid või muutunud aineid raku pinnal võivad esile kutsuda näiteks viirusnakkus ja mutatsioon pärilikkusaines. Kui üks esitletud peamise koesobivuskompleksi I või peamise koesobivuskompleksi II molekulidest haige raku pinnal sobib mõnele T-raku retseptorile täpselt nagu võti lukuauku ja samal ajal esitletakse kostimulaatorit (näiteks pinnavalku B7-1), läheb T-rakk teatud geenide aktiveerumise tõttu üle aktiveeritud olekusse. Antigeeniretseptor ja koretseptor koos moodustavad aktivatsioonisignaali. Rakk kasvab ja diferentseerub efektor- ja mälu-T-rakkudeks. Olenevalt rakuliigist on efektorrakkudel erinevad funktsioonid. T-tapjarakud (mille tunnus on CD8-Rezeptor) hävitavad haige raku otseselt; T-abistajarakud (CD4-retseptoriga) löövad lahustuvate virgatsainete (tsütokiinide) abil lokku, meelitades kohale täiendavaid immuunrakke. Regulatoorsed T-rakud takistavad rünnakuid intaktsetele keharakkudele, aidates kaasa immuuntolerantsile. T-rakkudest olenevad rakuvahendatud tsütotoksilisus, humoraalse immuunsuse regulatsioon ning ka paljud allergilised reaktsioonid. Reaktsioonide tugevus sõltub stimuleerivast antigeenist, esitleva raku liigist ja teistest, osalt veel teadmata teguritest.

Lümfisüsteemi elundis tüümuses valmistatakse uusi T-rakke ette mitmesugusteks funktsioonideks. Neid saab jaotada pinnaantigeenide CD4 ja CD8 järgi: CD4⁺-T-lümfotsüüte peetakse abistajarakkudeks; nende retseptor tunneb ära peamise koesobivuskompleksi II molekule. CD8⁺-T-lümfotsüüte peetakse tsütotoksilisteks T-rakkudeks; nende retseptor tunneb ära antigeene, mida esitlevad peaaegu kõik keharakud peamise koesobivuskompleksi molekulide kaudu. Tegelikult aga kirjeldab see ainult kõige sagedasemat T-rakkude fenotüübi ja funktsiooni kombinatsiooni; on ka CD4⁺-tsütotoksilised T-rakud ja CD8⁺-T-abistajarakud. CD4⁺-T-rakke leidub eelkõige perifeerses veres ja vererikastest lümfikudedest, näiteks lümfisõlmede, põrna ja mandlite parafollikulaarsetes piirkondades. CD8⁺-T-rakke aga võib leida pigem luuüdist ning mao ja soolte, hingamiselundite ja kuseteede limaskestast.

Naiivsed (aktiveerimata) T-rakud liiguvad pidevalt vere ja nende lümfikudede vahel. Neil on selleks väike amööbitaoline liikuvus ning nad on varustatud adhesioonimolekulidega ja kemokiinide retseptoritega. Verest väljuvad nad diapedeesi teel läbi kapillaarijärgsete veenulite. Sealt rändavad nad läbi koe ning pöörduvad koos lümfiga vasakusse venoosnurka suubuva rinnajuha kaudu verre tagasi. Lümfotsüüdid võivad ka rännata läbi kapillaarijärgse veenuli mõnda lümfielundisse.

T-lümfotsüütide erifunktsioonid

Immuunrakkudel on tähtis osa luuainevahetuse regulatsioonis. Nad saavad vabastada aineid, mis soodustavad luumaatriksi lagundamist osteoklastide poolt. Östrogeenide vaeguse tingimustes stimuleeriti hiiremudelis T-lümfotsüüte tootma TNF-α-t ja RANK-ligandi; see võis aidata kaasa luude mineraalainete kadumisele katseloomadel. Tüümuseta hiirtel, kellel olid munasarjad eemaldatud, ei esinenud hoolimata hormoonivaegusest luukadu. Tüümuseta karvututel hiirtel ja rottidel on luuainevahetus üldiselt aeglasem. Aktiveeritud T-lümfotsüütide osteoprotegeriin stimuleerib luuaine osteoklastistilist lagundamist ja osaleb võib-olla luu- ja liigesehaiguste tekkes.

Ehitus ja eristus lähedastest rakutüüpidest

T- ja B-lümfotsüüdid on umbes erütrotsüütide suurused kerakujulised rakud; nende läbimõõt on inimesel umbes 7,5 µm. Mikroskoobi ega elektronmikroskoobi abil ei saa T- ja B-lümfotsüüte eristada. Ainult immunohistokeemia abil saab kujutada markervalke, nagu T-lümfotsüütidele iseloomulik CD3 ja B-lümfotsüütidele iseloomulik CD19. Kromatiin ümmarguses või kergelt mõlgilises rakutuumas on tihe, tänklik ja väga värvitav. Tsütoplasma tuuma ümber on kitsas ja valgusmikroskoobiga vaevalt nähtav. Arvukad lüsosoomid võivad nähtavaks saada asurofiilsete graanulitena. Rakuaine sisaldab ohtralt vabasid ribosoome. Golgi aparaat on väiksem kui retiikulumi rakkudel.

T-raku antigeeniretseptor

 Pikemalt artiklites T-rakkude retseptorid ja Antigeeniretseptor

Iga T-raku retseptor perifeeretel T-rakkudel on seotud CD3-retseptori molekuliga. CD3-retseptor juhib aktivatsioonisignaali raku sisse. Ta seob nii TCRαβ-t kui ka TCRγδ-t. Retseptorikomplekside ja antigeeni peamiste koesobivuskomplekside vahelise reaktsiooni ulatus sõltub mõlema partneri kontsentratsioonist, s.o nende tihedusest osalevatel rakumembraanidel, ja T-raku retseptori eriafiinsusest. Kristallograafia abil on kindlaks tehtud T-raku retseptori kolmemõõtmeline struktuur. Antigeene siduv hüpervarieeruv V-piirkond sarnaneb antikehade vastava V-domeeniga. Need eksponeeritud silmuste kujulised molekulilõigud määravad retseptori antigeenispetsiifilisuse ja neid nimetatakse ka komplementaarsust määravateks piirkondadeks (CDR).

T-raku retseptor, nagu ka B-lümfotsüütide antigeeniretseptor, kuulub immunoglobuliini geeniülemperekonda. Neljast võimalikust valguahelast (neid tähistavad tähed α, β, γ, δ) on kaks disulfiidsildade kaudu. T-raku retseptor on enamasti αβ-heterodimer, harvem γδ-heterodimeer. Seega saab T-rakkudel eristada kaht allpopulatsiooni. α-ahelate molaarmass on 43–49, β-ahelatel 38–44 kilodaltonit, γ-ahelal 55–60 ja δ-ahelal umbes 40 kilodaltonit. T-raku retseptori ja peamise koesobivuskompleksi kompleksi suurus on 15 nm; võrreldes teiste membraanirakkude on see väike. α- ja δ-ahela geen asetsevad samas lookuses 14. kromosoomil (14q11-12), γ-ahela geen 7. kromosoomil (7p15) ja β-ahela geen 7. kromosoomil (7q32-35). Geenide järjestus ei võimalda rakul tekitada ühtaegu γδ- ja αβ-heterodimeeridest T-raku retseptoreid.

Vereringes ja lümfielundites kuulub 95–98% T-rakkudest αβ-allpopulatsiooni. CD4⁺- ja CD8⁺-T-rakud kuuluvad sinna. Kuni pool γδ-T-rakkudest paiknevad epiteelis, nagu näiteks nahast soole limaskestas ja suguelundites.

Allvormid

1980. aastatel jagati T-rakud T-abistaja- (CD4+) ja T-supressorrakkudeks (CD8+). Vahepeal on teada saadud, et T-rakud on väga "plastilised": nad võivad üle minna teisteks alltüüpideks või omandada mitme alltüübi jooni olenevalt olemasolevatest lahustuvatest mediaatoritest ning saavad toota alltüübile spetsiifilisi tsütokiine ja interleukiine. Alltüübid on nt T1, T2, T9 või T17.

T-abistajarakud

 Pikemalt artiklis T-abistajarakud

Abistajafunktsiooniga T-rakud eritavad erinevaid tsütokiine ja neid saab jaotada selle järgi, kas need virgatsained osalevad rakuvahendatud immuunvastuses või stimuleeritakse B-lümfotsüütide humoraalset immuunvastust. Nii kutsub interleukiin-12 ja interferoon-γ kohalolu esile diferentseerumise TH1-rakuks, interleukiin-4 ja interleukiin-6 aga soodustavad diferentseerumist TH2-rakuks. Näiteks kuuluvad CD4⁺-lümfotsüütide seas esimesse rühma (tüüp 1) need, mis eritavad interferoon-γ-d, interleukiin-2 ja tuumori nekroosifaktorit. CD4⁺-lümfotsüüdid, mis toodavad tsütokiine interleukiin-4, interleukiin-5, interleukiin-6, interleukiin-10 ja interleukiin-13, arvatakse tüüpi 2. Samasuguse eristuse saab teha ka eritavate CD8⁺-T-rakkude ja γδ-T-raku-antigeeniretseptoriga rakkude seas. Peale selle on segatüüpi tsütokiinimustriga T-abistajarakke, mis arvatakse tüüpi 0.

Tüüpide 1 ja 2 erinevust kirjeldas esimesena Tim Mosmann 1986. aastal.

Tsütotoksilised T-rakud

 Pikemalt artiklis Tsütotoksilised T-rakud

Tsütotoksilistele T-rakkudele on sageli tunnuslikud CD8⁺-αβ-heterodimeerid pinnal. Nad tunnevad ära peamise koesobivuskompleksi I molekulidel esitletavaid antigeene, eelkõige viirusnakkusega rakke ja kasvajarakke. Tsütotoksilised T-rakud vallandavad defektsetes rakkudes nende füsioloogiliste signaalteede (Fas/FasL; perforiin/gransüümid) kaudu programmeeritud rakusurma.

Regulatoorsed T-rakud

 Pikemalt artiklis Regulatoorsed T-lümfotsüüdid

Immuunvastuse intensiivsust tuleb pidevalt kontrollida, et ühelt poolt hävitada vähirakke ja patogeene, teiselt poolt aga alla suruda autoimmuunsust normaalsete kudede vastu. Peale selle tuleb hoida konstantsena leukotsüütide järeltootmist ja küpsemist. Osa kontrollimehhanismidest teostavad regulatoorsed T-rakud: tsütokiinide, nagu interleukiin-10 ja transformeeriv kasvufaktor β abil, antigeenide abil, kasvu- ja diferentseerumisfaktorite abil, B-rakkude klonaalse ekspansiooni CTLA4-vahendatud piiramise abil ning üleliigsete T-rakkude surmamise abil Fas/FasL-vahendatud signaalide teel. Regulatoorseid T-rakke jagatakse tsütokiiniprofiilide järgi allrühmadeks, näiteks (CD4⁺-CD25⁺-T-reg-rakud, T_R1-rakud, T_H3-lümfotsüüdid ja looduslikud tapja-T-rakud, CD8⁺-regulatoorsed rakud).

Mälu-T-rakud

 Pikemalt artiklis Mälu-T-rakud

Mälu-T-rakud moodustavad omamoodi "immunoloogilise mälu", sest nad jäävad pärast aktivatsiooni verre. Korduval nakatumisel sama patogeeniga taastatakse algne aktivatsioon. Mälurakkude kohalolu suurendab antigeenispetsiifiliste T-rakkude paljunemist 10 kuni 100 korda. Mälurolli võivad täita nii CD4⁺ kui ka CD8⁺-T-mälurakud.

Looduslikud tapja-T-rakud

Looduslikud tapja-T-rakud on väike hulk tsütotoksilisi αβ-T-rakke, millel puuduvad antigeenispetsiifilised retseptorid, mis aga siiski tunnevad ära peamise koesobivuskompleksi I antigeenikompleksid. Neid ei tohi segi ajada mittespetsiifilise immuunsüsteemi looduslike tapjarakkudega. Looduslike tapja-T-rakkude tunnus on NKR-P1A, lektiiniga sarnanev valk nende pinnal. Teised nende markerid on CD56, NCAM-1 ja CD57. Need rakud toodavad ka tsütotokilisi efektormolekule perforiini ja gransüümi. Looduslike tapja-T-rakkude ülesandeks peetakse autoimmuunhaiguste kontrolli.

γδ-antigeeniretseptor-positiivsed T-lümfotsüüdid

γδ-T-rakud moodustavad ainult väikese osa T-rakkudest veres ja lümfielundites, aga nad on väga levinud nahas ja paljudes epiteelikudedes. Nende olemuslik tunnus on T-raku retseptor, mis koosneb γ- ja δ-allühikust. γδ-T-raku retseptor on selgelt vähem variandirikas kui αβ-T-raku retseptor, geenisegmentides paljudest teoreetiliselt võimalikest kasutatakse ainult mõnesid väheseid. γδ-T-raku retseptori seondumispartnerid on veel suuresti teadmata, tõenäoliselt on aga tegu peamiselt kehaomaste molekulidega (αβ-T-raku retseptor tunneb reeglina ära patogeenide antigeene).

Arengu ja talitluse poolest on γδ-T-rakud αβ-T-rakkudest selgelt erinevad. Nii lahkuvad nad tüümusest juba eelaktiveeritud seisundis, mis tagab kiire reaktsiooni ja toimeainete kiire väljavalimise. Aktivatsioon saab tõenäoliselt toimuda ka sõltumatult γδ-T-raku retseptorist tsütokiinide abil. γδ-T-rakud tunnevad ära koekahjustusi ja -muutusi (nagu näiteks vähk) ning aaktiveerivad nende peale nii kaasasündinud kui ka adaptiivse immuunsüsteemi.

T-lümfotsüütidega seotud haigused

Kaasasündinud immuunpuudulikkus

Päriliku immuunpuudulikkuse vorme, mis puudutavad nii T-rakke kui ka B-rakke, st rakulist ja humoraalset immuunvastust, nimetatakse rasketeks kombineeritud immuunpuudulikkusteks. Sellise haigusega lapsi tuleb hoida võimalikult steriilses keskkonnas. Pikas perspektiivis on nende ellujäämiseks tarvis edukat luuüdi siirdamist.

DiGeorge'i sündroom takistab epiteelkoe arengut loote tüümuses. Seetõttu ei saa T-rakud küpseda, rakuline immuunvastus on tunduvalt vähenenud.

Paljaste lümfotsüütide sündroomi puhul arenevad leukotsüüdid ja tüümuserakud ilma peamise koesobivuskompleksi II molekulideta ning seega tekib CD4⁺-T-lümfotsüütide defitsiit.

Omandatud immuunpuudulikkus

Omandatud immuunpuudulikkust võivad põhjustada mitmesugused haigused, alatoitumine, kahjulikud keskkonnamõjud ja ravi.

Nakkused

HIV infitseerib CD4⁺-T-lümfotsüüte, dendriitrakke ja makrofaage, mis viib immuunnõrkushaiguse AIDS-ini. Viirused HTLV I ja HTLV II saavad inimesel ja teistel esikloomalistel tabada T-lümfotsüüte ja põhjustada mitmesuguseid haigusi, sealhulgas täiskasvanu T-rakkleukeemia ja troopiline spastiline paraparees.

Allergilised reaktsioonid

Spetsiifilisest allergiast räägitakse siis, kui vallandatakse ebakohatu immuunreaktsioon kehaomase koe või tegelikult kahjutu antigeeni (tolm, õietolm, toiduained, ravimid) vastu. Allergia nelja tüübi seas Coombsi ja Gelli järgi osalevad T-rakud eelkõige I (koheses) ja IV (hilinenud) tüübis. I tüübile on tunnuslik ülemäärane T₂-vastus, hilinenud allergiale T₁-rakkude pidev ülemäärane tegevus, mis toob kaasa püsiva põletiku.

Autoimmuunhaigused

Autoimmuunhaigused on kroonilised haigused, mida põhjustavad immuunvastused kehaomaste antigeenide vastu. Näiteks on I tüüpi diabeedi puhul täheldatud, et insuliinispetsiifilised CD8⁺-T-rakud ründavad pankrease beetarakke. Ka reumatoidartriidi puhul on tõestatud autoreaktiivsete T-rakkude osalus. Hulgiskleroosi põhjuste levinud teooria järgi saab ka see haigus alguse aktiveeritud T-rakkudest, mis hävitavad närvirakkude müeliintuppesid.

Ravimite toimed

Teatud ravimid võivad esile kutsuda soovitud või soovimatut immuunpuudulikkust. Pärast siirdamist on oht, et tekib äratõukereaktsioon, mis kaasab nii rakulist kui ka humoraalset immuunreaktsiooni.

Onkoloogilised haiguspildid

Mandunud T-rakkudest saab alguse üks kasvajate rühm (pahaloomulised lümfoomid) ja äge lümfoblastiline leukeemia, mis tabab sageli lapsi.

Paiknemine

T-lümfotsüütide populatsioonid ja paiknemine on üksikutes elundites erinevad, nii paiknevad T-lümfotsüüdid lümfisõlmedes parakortikaalses osas, põrnas aga arterioole ümbritsevates tuppedes.

Molekulid

Beetaendorfiinid

Lümfotsüüdid võivad endorfiine sünteesida, seega tõenäoliselt ka T-rakud, (CD4+ ja CD8+ T rakud metaboliseerivad).

Põletike ajal on tuvastatud endorfiine T-rakkudes, B-rakkudes, monotsüütides ja makrofaagides.

Beetaendorfiine seostatakse mitmete autoimmuunhaiguste patogeneesiga. Oletatakse, et immunosupressioon tuleneb immuuntekkeliste (seoseliste) põletikuliste haiguslike seisundite korral tsütokiinide suurenenud sünteesist ja eritamisest, mis stimuleerib ka beetaendorfiinide teket nii näärmehüpofüüsi kui ka lümfotsüütide poolt, see omakorda inhibeerib T-abistajarakkude talitlust ja võimalik, et reguleerib ka antikehade tootmist.

Inimestel

Patoloogia

T-rakkude puudulikkusega seostatakse inimestel mitmesuguseid sündroome, mille patogenees ja geneetilise defekti iseloom pole seni veel selgeks saanud.

• primaarne CD4⁺ T-rakkude defitsiit
• primaarne CD7 T-rakkude defitsiit
• IL-2 defitsiit (põhjuseks ilmselt IL-2 geeni võimetus transkribeerida, sündroomi esineb tihti raske immuunpuudulikkusega lastel, kusjuures T-lümfotsüütide hulka loetakse normi piires olevaiks)
• kaltsiumi äravoolu häire jpt.

T-rakkudega seotud haiguslikud seisundid (osaline)

• • Goodpasture'i sündroom

T-rakud ja ülitundlikkusreaktsioonid

T-rakud osalevad IV tüüpi ehk aeglastes ülitundlikkusreaktsioonides, kus sensibilseerunud T-lümfotsüüdid produtseerivad tsütokiine, mis tekitavad põletikulist reaktsiooni, koekahjustust ja nekroosi.

T-rakud osalevad ka transplantaadi äratõukereaktsioonis.

Omandatud immuunpuudulikkuse korral

T-rakud osalevad omandatud immuunpuudulikkuse, mis võib inimestel (ja ka loomadel) tekkida kas nakkushaiguste, lümfoomide, kiirituste, kemoteraapia, immunosupressioonravi, autoimmuunhaiguste või ka vananemisega seonduvalt, välja kujunemisel.

HI-viirus ja T-lümfotsüüdid

HI-viiruse märklauaks on lümfoid(-immuun)süsteemi olulised rakud ja ka närvisüsteemi rakud. HI-viirus kinnitub lümfotsüütidele, persisteerib T-abistajarakkudes, makrofaagides, dendriitrakkudes ja reageerib T-hävitajarakkudega ning hävitab need. Harilikult kaob nakatunul immuunsus mõne aasta jooksul.

Ravimite toimeained

Mitmed retseptiravimite toimeained, nagu kodeiin jpt aktiveerivad inimese nuumrakkude tsütokiinide ja kemokiinide sünteesi. Kodeiini indutseeritud inimese nuumrakkude degranulatsiooni toimel aktiveeritakse ühe läbiviidud katse kohaselt sellised kemo- ja tsütokiinid nagu IL-8, GM-CSF, TNF, MCP-1 ja RANTES. Need tsüto- ja kemokiinid lükkavad käima ja aktiveerivad põletikurakke nagu T-rakud, dendriitrakud ja neutrofiilid kes kõik võivad aidata kaasa kodeiini ülitundlikkuse tekkele.

Mitmete operatsiooni ajal surnud laste ja täiskasvanute surmasid seostatakse küll manustatud opioidide ülitundlikkusreaktsioonidega kuid IgE või T-rakkude vahendatud allergilisi reaktsioone opiodidele esineb siiski harva.

Kardiokirurgia

Tümektoomia ja T-lümfotsüüdid

 Pikemalt artiklis Tümektoomia

Harkelundieemaldus on invasiivne kirurgiline ravimeetod.

Tänapäeval avatud südamelõikuse käigus vastsündinute ja väikelaste tüümus tavaliselt eemaldatakse, et ta ei segaks ja/või raskendaks operatsiooni läbiviimist.

Noores eas tümektoomia läbinud naistel ei arene munasarjad tõenäoliselt talitlusvõimeliseks, paljud sellised naised jäävad sigimisvõimetuks.

Tümektoomia järel areneb inimestel välja immuundefitsiit, mis uuringute alusel seisneb tüümuse funktsioonide, CD4+ ja CD8+ T-rakkude ja naiivsete CD4+ T-rakkude vähenemises.

Tänapäeval on veel selgusetu, kas tümektoomia läbinud patsiendid, kelle organismi kaitsevõimet juhtivad struktuurid meenutavad vananevate inimeste oma, on vastuvõtlikumad põletikulistele haigustele, autoimmuunsusele või kasvajate arengule või kannatavad nakkushaiguste ning oportunistlike patogeenide tekitatud seisundite käes, nagu seda on täheldatud normaalse vanadusega seonduvalt.

Vaata ka

• PD-1
• T-rakkude retseptorid
• T-rakkude jõuetus

Viited