Flumazenil

Flumazenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil, nombre codificado Ro 15-1788, nombres comerciales Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable, y el único antagonista del receptor de las benzodiazepinas disponible actualmente en el mercado.

Historia

Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se desarrolló una preparación oral,^[1]​ pero por su baja biodisponibilidad se abandonó. Hay esperanza de que otros flumazenil orales u otro tipo de antagonistas de benzodiazepinas, como B-carbolinas, se desarrollen en el futuro, se conoce popularmente en el mundo de tráfico de drogas como "estrellita de madrugada".

Farmcocinética

Vías de administración

La administración del Flumazenil se realiza principalmente por vía parenteral; aunque, se ha usado por vía oral, rectal y endotraqueal.^[2]​^[3]​

Absorción

La vía de administración indicada es endovenosa. Sin embargo, al administrar por vía oral, el flumazenil se absorbe en el tracto gastrointestinal, con un extenso metabolismo hepático de primer paso y una biodisponibilidad aproximadamente del 20%.^[3]​ Este fármaco tiene un inicio de actividad farmacológica entre 1 y 2 minutos, la concentración aumenta proporcionalmente a la dosis alcanzando un 80% de respuesta en 3 minutos y su efecto máximo en 6-10 minutos.^[4]​

Distribución

El flumazenil tiene una base lipofílica débil y se distribuye unido a proteínas plasmáticas en un 50%.^[5]​ El volumen de distribución en equilibrio varía aproximadamente entre 0.9 y 1.1 L/kg.^[4]​ Durante la fase de distribución, la cantidad de flumazenil en la sangre disminuye rápidamente.^[5]​

Metabolismo y metabolitos

El flumazenil se metaboliza un 99% en el hígado a ácido carboxílico inactivo.^[3]​^[5]​

Excreción

El flumazenil se excreta sin cambios en <1% y el resto como metabolitos inactivos.^[4]​ Investigaciones con el fármaco radiomarcado demostraron que se elimina completamente en 72 horas, siendo el 90 a 95% excretado por medio de la orina y el 5 a 10% en las heces.^[5]​

La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 40 a 80 minutos.^[3]​ En pacientes con insuficiencia hepática moderada aumenta a 1,3 horas; y en pacientes con insuficiencia hepática grave es de  2,4 horas.^[4]​ La depuración plasmática total de flumazenil es de 0,8 a 1,0 l/hora/kg.^[3]​

Farmacodinámia

Mecanismo de acción

El flumazenil es un agonista inverso que actúa como antagonista competitivo de las benzodiazepinas en el sitio específico de GABA A.^[6]​^[3]​

La administración de flumazenil por vía intravenosa antagoniza los efectos de las benzodiacepinas como la sedación, las alteraciones de la memoria y los ansiolíticos.^[7]​ El flumazenil puede antagonizar el efecto sedante de los medicamentos Z (Zopiclona, Zolpidem y Zaleplona).^[8]​

La duración y el grado de reversión de los efectos sedantes de las benzodiazepinas están relacionadas con la dosis y la concentración plasmática de flumazenil.

Efectos farmacológicos

El Flumazenil no antagoniza los efectos gabaérgicos de otros fármacos no benzodiacepínicos como los barbitúricos, el etanol, los anestésicos generales y los opioides.^[9]​

El Flumazenil no tiene efectos periféricos debido a que los receptores GABA-A por fuera del SNC son escasos.^[10]​

Interacciones

Son infrecuentes, incluso en pacientes con intoxicación con múltiples fármacos.

Usos terapéuticos

El flumazenil es beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia después de utilizar benzodiazepinas para diagnóstico o procedimientos terapéuticos.^[11]​

Se utiliza como antídoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiazepinas.^[11]​ Invierte los efectos de las benzodiazepinas por inhibición competitiva. En el sitio de unión a la benzodiazepina en el receptor GABA _A. Hay muchas complicaciones a tener en cuenta cuando se utiliza en los cuidados intensivos.^[11]​

También es eficaz en casos de sobredosis de potenciadores del sueño no benzodiazepínicos, como zolpidem y zaleplon.^[12]​

Hay algunas pruebas de que el flumazenil es eficaz para la abstinencia prolongada a benzodiazepinas (o post-síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas) con resultados prometedores,^[13]​^[14]​ aunque estudios más grandes con mayores intervalos entre dosis regulares son necesarios para confirmarlo. También ha habido algunos estudios que investigan el efecto del fármaco en la reducción de la tolerancia a las benzodiazepinas, con resultados prometedores.^[15]​ En la unión al receptor de benzodiazepina, flumazenil puede restablecer la sensibilidad de los receptores, restaurando el receptor a su estado de afinidad pre-fármaco.^[16]​

También se ha usado en encefalopatía hepática, aunque los resultados han sido contradictorios.^[17]​^[18]​

El inicio de acción es rápido, y generalmente se observan efectos en uno a dos minutos. El efecto máximo se alcanza a los seis a diez minutos. La dosis recomendada para adultos es de 0,2 mg cada 1-2 minutos hasta que aparece el efecto, con dosis máxima de 3 mg por hora. Está disponible como una solución transparente e incolora para inyección intravenosa, que contiene 0,5 mg en 5 ml.

Muchas benzodiazepinas (incluyendo midazolam) tienen semivida más larga que flumazenil. Por lo tanto, pueden ser necesarias dosis repetidas de flumazenil para prevenir la reaparición de los síntomas por sobredosis, una vez que la dosis inicial de flumazenil se agota. Se metaboliza vía hepática en compuestos inactivos que se excretan en la orina. Los sujetos que son físicamente dependientes de las benzodiazepinas pueden sufrir síntomas del Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas, incluyendo convulsiones, tras la administración de flumazenil.

No se recomienda para uso rutinario en los pacientes con una disminución del nivel de conciencia.^[19]​

Teniendo en cuenta su uso como antídoto de las sobredosis de benzodiazepinas, los pedidos de flumazenil puede servir como una pista o disparador para iniciar una más detallada auditoría de la prescripción, en la búsqueda de reacciones adversas e interacciones medicamentosas clínicamente significativas relacionadas con el uso de las benzodiacepinas.^[20]​

PET radioligandos

Radiomarcado con el isótopo radiactivo carbono-11 flumazenil puede ser utilizado como un radioligando en neuroimagen con tomografía por emisión de positrones para visualizar la distribución de receptores GABA _A en el cerebro humano. ^[21]​

Farmacología clínica

El flumazenil, un derivado de imidazobenzodiazepina, antagoniza las acciones de las benzodiazepinas sobre el sistema nervioso central. Flumazenil inhibe competitivamente la actividad en el sitio de reconocimiento de benzodiazepina en el complejo receptor GABA / benzodiazepina (receptor GABAa). El flumazenil es un agonista parcial débil en algunos modelos animales de actividad, sino que tiene poca o ninguna actividad agonista en seres humanos.

Flumazenil no antagoniza todos los efectos en el sistema nervioso central de los fármacos que afectan las neuronas GABAérgicas por otros medios que el receptor de benzodiacepina (incluyendo el etanol, los barbitúricos, o los anestésicos generales) y no revierte los efectos de los opioides.

En los animales pretratados con altas dosis de benzodiazepinas durante varias semanas, la inyección de flumazenil provocó síntomas de abstinencia de la benzodiazepina, incluyendo convulsiones. Un efecto similar se observó en sujetos humanos adultos.

Química

Véase también

• Benzodiazepina
• Bretazenil
• Sobredosis de benzodiazepinas

Referencias

Enlaces externos

• Ficha técnica de Flumazenil. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Noviembre 2006.
• Romazicon product information. Roche USA